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ISO15189名詞釋疑

認證輔導顧問 蔡宗仁

自2001年CNLA(2004已更名為TAF)推出醫學實驗室認證已滿10年，

台灣是全世界第一個以ISO15189為醫學實驗室認證標準的國家。

英文版ISO15189正式公告於2003年2月15日，

TAF的中文版公告於2004年1月7日。

正式使用7年多，

醫檢界從陌生、探索到認識，目前可說尚在深入了解中。

由於台灣欠缺可配合的技術標準，很多技術面的問題充滿認知上的差異，

造成評審員與受評單位之間的不同解讀。

ISO15189中所用的名詞，有一些是過去醫檢界未使用的，

有一些則是與過去的用詞不相同，諸多的新舊名詞，足以令人眼花撩亂。

本文擬就ISO15189中易受誤解之名詞及其相關事項提出討論。

名詞一：檢驗性能之規格( performance characteristics)

「檢驗性能之規格」一詞在中文教科書中從未出現過，

不習慣看英文試劑說明書的醫檢師，難以了解所指為何，

-撰寫SOP時更難以下筆。

所謂「檢驗性能之規格」


是指你對你所用的檢驗方法所預期達到的表現目標。

定量法主要用精密度(Precision)和真實度(Trueness)表示。

定量法在進行方法確認(method validation) 時，可能的評估(evaluate)項目還有：

1. 線性或量測區間；
2. 偵測極限(detection limits)或分析靈敏度(analytical sensitivity)；
3. 干擾(interference)或分析特異性(analytical specificity)或交互反應(cross reaction)；
4. 結果的可報告範圍(reportable range)；
5. 生物參考區間。

包括在精密度範圍之內的尚有

重複性(repeatability；即within-run precision)、

再現性(reproducibility，即total imprecision，

包括Run-to-run imprecision, Day-to-day imprecision,和Lab-to-lab imprecision )

等名詞，詳細內容可參閱CLSI EP10-A2。

定性和半定量法則應呈現臨床的

特異度(Specificity)和敏感度(Sensitivity)，

此二性能切勿與定量法的分析特異性與分析靈敏度相混淆（詳見名詞六）。



名詞二：方法確認vs方法驗証

方法確認的英文是method validation。

validation一詞在cGMP釋為「確效」，是指一種方法在正式使用前，

應加以完整的評估(evaluation)，以建立其效能（性能）。

評估那些項目呢？

依據CLSI EP10-A2 Preliminary Evaluation of

Quantitative Clinical Laboratory Methods; Approved Guideline (2002)，

包括有linearity, proportional and constant bias, linear drift,

sample carryover和precision。

若依據

ICH（International Conference on

Harmonisation of Technical Requirements for Registration of

Pharmaceuticals for Human Use）

的指引「Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology Q2(R1)」

（適用於製藥產業）中有關方法確效的特性項目則包括：

專一性、線性、範圍、準確度、

精密度（包括可重複性、中間精密度和再現性）、


最低檢測濃度（Detection limit）、和最低定量濃度（Quantitation limit）。

那什麼又是「方法驗証」呢？

方法驗証的英文是method verification。 


verification一詞有人譯為「驗證」，有人譯為「查驗」，


是指證實(confirm)一種方法的預期性能。

醫學檢驗目前大都使用

市售試劑（即IVD，体外診斷試劑），

上市前廠商已完成方法確認，因此方法的預期性能均已明訂於試劑說明書。

使用者只須做方法驗證即可，以證實廠商所宣稱的檢驗性能。

至於要驗證那些項目呢？

依據美國CLIA之要求，方法的性能驗證（performance verification）包括四項：

1. Precision（精密度）
2. Accuracy（準確度）

【註】ISO15189的名稱應為trueness（真實度），

請參閱名詞三。

3. Clinical reportable range（CRR；即ISO15189的病人結果的可報告範圍）

4. Reference range（ISO15189稱為生物參考區間；biological reference interval）

順便一提的是「方法審查」，

是指將方法的SOP重新審查（review）一遍，

 以決定該方法是否有需要修改之處。通常是每年做一次（annual review）。

名詞三：Accuracy（準確度）vs Trueness（真實度）

根據ISO15189之定義，

accuracy是指單一結果與目標值（或真值）的偏差大小，

隱含隨機性誤差與系統性誤差。

Trueness則是指多次結果之平均值與目標值（或真值）

的偏差大小，只顯示系統性誤差。二者均以Bias（偏差值）表示。

評估一種方法時通常是多次測定後求取平均值。

因此表示一種方法的Bias應該用trueness；

表示單一檢驗結果的Bias則用accuracy。

CLSI EP15-A原為：

「User Demonstration57of Performance for precision and Accuracy」，

為了與ISO15189同步，

CLSI已於2005年改為

「User Verification of Performance for Precision and Trueness」

（EP15-A2）

至於trueness 的中文譯名，

在中文版ISO15189中就有三種不同翻譯：

條文3.16 譯為「量測真實性」；


條文5.5.3-(C) 譯為「量測真值」；


條文5.6.3譯為「真值」。

莫衷一是，很容易與true value (真值)相混淆，

各位不可不察。

個人認為trueness以Bias表示，


有數值大小（程度）之意涵，建議翻譯為「真實度」，


以便與precision之中譯「精密度」相呼應。


名詞四：線性vs可報告範圍

線性(linearity)與量測區間(measuring range)都是指定量法的可量測範圍，

只是前者用於描述直線關係，後者用於非直線關係。

但二者皆代表在此區間之量測結果才是可信的。

因此，結果報告只能在此範為之內，

超出此範圍之結果便不可靠，

因此大部分方法的可報告範圍大都與線性或量測區間相一致。

但可稀釋或濃縮的項目，

其可報告範圍應乘以稀釋倍數或除以濃縮倍數，

才是可報告範圍（例如AST, ALT）。

此外，某些方法之線性或量測區間遠大於合理的生理或病理範圍，

則可報告範圍應訂在合理的人體數值，而非毫無意義的量測區間，

例如K+、Ca++等。就臨床需求而言，

可報告範圍比線性和量測區間更具意義，

因此，CLIA已不要求驗證線性與量測區間，只要求驗證「可報告範圍」。


名詞五：偵測極限(detection limit)

少數人誤以為極限為最大濃度，其實是指最小濃度。

偵測極限主要用於免疫分析法，以說明一種利用抗原抗体反應的方法，

其可偵測到的最小抗原濃度（以抗體為試劑）

或最小抗體濃度（以抗原為試劑）。

偵測極限有二種，

一種為較低的偵測極限(Lower detection limit)，

另一種為較高的生物性偵測極限(biological detection limit)。

前者是以blank(不含任何欲測物質)所測得;後者是利用加入

(Spike)極低濃度的欲測物質所測得。

須進一步瞭解者請參考

http://www.westgard.com/lesson29.htm。


名詞六：Specificity vs Sensitivity

此二名詞有二種用法，

第一種用法用於描述一種檢驗方法的臨床結果，通常是定性法。

Specificity是指正常人得到陰性結果的百分比，


可譯為「特異度」。

Sensitivity是指病人得到陽性結果的百分比，可譯為「敏感度」。

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另一種用法用於描述一種檢驗方法的分析性能，一般會加analytical。

Analytical specificity (分析特異性)是指一種反應方法除欲測物質外，

有無其他物質也會反應，

其意義與interference(干擾)和cross reaction(交叉反應)相似，但表示方式不同。

Analytical sensitivity (分析靈敏度)是指一種反應方法的

最小可反應濃度(或說濃度更小時該方法便無法區別出不同濃度)，

其意義與detection limit 一樣（見CLSI EP17-A）。

有些名詞雖然字不同，指的卻是相同的東西，

各位想想，大便、糞和屎是否指一樣的東西？而feces與stool難道不相同嗎?


名詞七：能力試驗vs能力評估

這二個中文名詞，不能只看字面，以為都有”能力，所以可互用，

那就大錯特錯。能力試驗的英文是proficiency test，

以前慣稱為精確度調查、熟捻度試驗或品管調查，

現在TAF稱之為能力試驗，是指對實驗室的考試，

藉以瞭解實驗室結果報告的accuracy (即Bias大小)。

能力評估的英文是competency assessment，

是指針對個人的能力進行評估(評估是中文ISO15189的譯詞，

個人認為「評量」較適合，因為assessment 有「打分數後評估」的含意)。

評估的方法有實測、口試、筆試、寫報告等不同的方法，

藉以判定個人是否具有某一技術、知識或能力。

個人的能力評估不是能力試驗，千萬別混為一談，

建議不要翻譯為「個人能力試驗」，以免與能力試驗（PT）相混淆。

名詞八：重複性vs再現性


此二名詞於CLSI EP10-A2 (2002)中有清楚定義。

二者都是Precision的一種表達方式。

重複性(repeatability)

是指自己在同一實驗室以相同條件重複測定的precision，

代表within-run precision；

再現性(reproducibility)是同一方法

在別的實驗室、由別的操作者、以不同台儀器重複測定的Precision。

依據CLSI EP5-A2

（Evaluation of Precision Performance of

    Quantitative Measurement Methods; Approved Guideline. 2004）

之指引，

precision可細分為repeatability (即within-run precision)和reproducibility，

後者包括了between run precision

(EP10-A2稱Run-to-run imprecision),

within day precision, between day precision

 (EP10-A2稱Day-to-day imprecision),

within-laboratory precision（or within-device precision）

和Lab-to-lab imprecision (EP10-A2)，名詞之多，

讓人眼花撩亂。欲知各項詳細統計步驟，可參閱 CLSI EP5-A2。

備註：EP5-A中提及之total precision一詞，


            因定義不明，於新版EP5-A2中已經刪除不用。


結 論

只有正確了解各名詞的意義，才能採取正確的作業內容，

進而符合ISO 15189的要求，並輕鬆地與國際接軌。

台灣目前欠缺相關的標準規範可供遵循，

只好參考國外相關標準（例如CLSI的一些guidelines）。

但TAF（全國認證基金會）

並未宣稱採用這些相關技術標準做為認證依據，

因此，評審員不應依據CLSI標準開立NCR（不符合事項紀錄表），

否則易與受評單位發生爭議。但若不以CLSI為參考依據，

台灣並無相關技術標準，評審員又如何評鑑？

這是台灣醫學實驗室認證的一大議題和隱憂，

有待醫檢界專家盡速共商對策解決。否則，沒有技術標準，

評審員各用自己心中的一把尺，認證制度將很難公正公平。

無技術標準的認證評鑑，

對技術能力強的實驗室通過認證當無爭議，

可是對技術能力不足的實驗室，

評審員執行技術能力評鑑時如何開立NCR？

對評審員將是一項煎熬。因無所依據，

嚴也不是，鬆也不是，太嚴可能被責怪要求過多，

太鬆則可能被懷疑放水，評審員進退失據，

認證評鑑很可能演變成「通通有獎」，

結果是通過認證的實驗室出現技術水準相差懸殊的現象，

顧客將無法由認證證書區別一家實驗室是否真有能力。

筆者願藉此文呼籲醫檢先進們應盡速開始草擬相關的技術標準，

協助TAF建立健全的醫學實驗室認證系統，

否則「馬車跑在馬之前」（引用自戚偉明醫師），畢竟不是正常現象。

參考資料

1. ISO15189醫學實驗室—品質與能力特定要求

     TAF-CNLA-R02(1)；TAF 2004.

2. ISO 15189: Medical laboratories—
     Particular requirements for quality and competence; ISO 2003.

3. CLSI EP10-A2 Preliminary Evaluation of Quantitative
     Clinical Laboratory Methods; Approved Guideline. 2002

4. Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology Q2 (R1). ICH 2005.

5. CLSI EP15-A2 User Verification of Performance for Precision

     and Trueness; Approved Guideline. 2005.

6. CLIA Verification of Performance Specification Brochure #2.

    CMS CDC (USA) Feb 2004.

7. CLSI EP5-A2 Evaluation of Precision Performance of

    Quantitative Measurement Methods; Approved Guideline. 2004

8. CLSI EP17-A Protocols for Determination of Limits of

     Detection and Limits of Quantization; Approved Guideline. 2004.